2.重複歩（stride）：片側の踵が接地して、次に同側の踵が接地するまでの動作です。
・重複歩距離：通常は身長の80〜90％、速い歩行は100〜110％です。小児や老人は短くなります。
3.歩行周期（walking cycle）：重複歩の一連の動作です。立脚相と遊脚相に分けられます。
4.足隔（stride width）：両踵間の幅です。
誰が黄熱病を発見？
5.歩行率（cadence）：単位時間内の歩数です。
現在、表題の展覧会（陶酔のパリ・モンマルトル 1880 - 1910）が群馬県立近代美術館の企画展として行われている。昨年末からの展示であり、もっと早く見に行きたかったのであるが、昨日ようやく訪れることができた。
上画像は、群馬の森にあるその美術館である。設計は磯崎新によるもの。
ゾウリムシにポスターカラーを食べさせる
ゾウリムシにポスターカラー (宮教大)
カラーゾウリムシ (ポスカ)
ブレファリスマをポスカ，墨汁のコロイド溶液に泳がせ，繊毛を観察
| 画像 | 商品名 | 落札金額 | 落札日 |
|---|---|---|---|
| Vintage hand painted Nippon Sugar Bowl ヴィンテージ手日本シュガー ボウル塗装 | US 2ドル99セント | 2011-05-31 03:28:15 | |
| Pyrex WOODLAND BROWN Creamer & Sugar Bowl W/Lid NIB パイレックス ウッドランド茶色のクリーマー ＆ シュガー ボウル W ・ふたペン先 | US 17ドル49セント | 2011-05-31 21:24:18 | |
| Antique Victorian Wedgwood Enoch Castor Silver Plated アンティーク ビクトリア ウェッジウッド エノク キャスター銀のメッキ | US 17ドル | 2011-05-31 23:15:11 | |
| Noritake ADAGIO 2 Cup & Saucer Sets Excellent Condition ノリタケ アダージョ 2 カップ ＆ ソーサー セットの良好な状態 | US 28ドル88セント | 2011-05-31 23:36:18 | |
| Depression Hazel Atlas RIPPLE White Glass TIDBIT #3 Sm うつ病ヘーゼル アトラス リップル白いガラス一口 ＃ 3 Sm | US 35ドル95セント | 2011-05-31 23:50:22 | |
| GORGEOUS BEAUTIFUL BLUE IRIDESCENT CAT BY MOSSER 豪華な美しい青虹猫近く | US 15ドル | 2011-05-31 08:51:11 | |
| Standard Oil mug Anchor Hocking アンカー標準の油のマグカップを今更 | US 12ドル | 2011-05-31 10:45:18 | |
| SWEET HP PINK ROSES VINTAGE NIPPON CUP PLATE TEA SET NR 甘い HP ピンクのバラ ビンテージ日本カップ プレートお茶セット NR | US 26ドル | 2011-05-31 11:27:11 | |
| FIRE KING 9 PIECES 火災キング 9 個セット | US 9ドル99セント | 2011-05-31 00:10:17 | |
| 6 JEANNETTE GLASS SHELL PINK MILKGLASS TUMBLERS 6 ジャネット ガラス シェル ピンク MILKGLASS タンブラー | US 64ドル57セント | 2011-05-31 01:57:17 | |
| Limoges Lanternier Plate リモージュ Lanternier プレート | US 9ドル99セント |
九大発表（2012年4月20日）
白血球の炎症反応をブロックできるDOCK2タンパク質阻害剤
阪大発表（2012年3月27日）
フィブロネクチン受容体α5β1インテグリンの結晶構造
京大発表（2012年2月20日）
脂肪センサーGPR120は食事性肥満の原因遺伝子
理研‐九大共同発表（2012年2月14日）
免疫系細胞が刺激に応答し動く仕組み
京大発表（2012年1月30日）
抗体を用いて創薬標的膜たんぱく質の構造解析に成功
東大発表（2012年1月23日）
光が当たるとイオンを通すメカニズムを明らかに
東大発表（2012年1月17日）
植物の免疫メカニズムを担う膜交通分子の発見
北大発表（2012年1月5日）
がん・自己免疫疾患に関わるタンパク質Cbl-bの構造
北大発表（2012年1月5日）
オートファジーの活性化に関わるタンパク質群の構造
名大発表（2011年11月21日）
陸上植物の進化過程におけるジベレリン受容システムの誕生
千葉大発表（2011年11月15日）
タンパク質ナノモーターの回転軸の詳細構造
理研発表（2011年10月14日）
遺伝子の「使用禁止マーク」を外す仕組み
理研発表（2011年10月12日）
腫瘍抑制因子APCタンパク質複合体の構造
プロテインエクスプレス発表（2011年10月7日）
抗原に結合すると光る抗体の作製
京大発表（2011年10月6日）
高脂血症治療薬のターゲットタンパク質胆汁酸輸送体の構造
奈良先端大発表（2011年9月30日）
「花成ホルモンフロリゲンはジャガイモではイモを作らせる」
千葉大発表（2011年8月2日）
「V型ATPaseの阻害機構の解明に成功」
奈良先端大発表（2011年8月1日）
「花成ホルモンフロリゲンの受容体の同定と作用機構の解明」
阪大発表（2011年7月15日）
「死に行く宿主細胞から放出されたDNAがアルミニウムアジュバントの効果を担う」
理研発表（2011年6月29日）
「調製困難な膜タンパク質の1 つ「ARII」の結晶構造を決定」
理研発表（2011年6月24日）
「プロファイリングで、抗がん剤候補物質の作用機序を解明」
JST−京大−九大共同発表（2011年6月23日）
「花粉症・アレルギーの発症因子の立体構造を世界で初めて解明」
東京大学発表（2011年6月13日）
「植物はいかに細胞内の物質輸送ルートを新規開拓したのか」
東京大学、京都産業大学、京都大学共同発表（2011年5月12日）
「イオンを利用して細胞の外に蛋白質を運ぶメカニズムを初めて解明」
筑波大学発表（2011年4月11日）
「再発した前立腺癌の増殖を制御する新たな分子メカニズムの発見」
大阪大学発表（2011年3月31日）
「慢性皮膚炎・免疫異常に関わるシグナル伝達機構の解明」
理研発表（2011年2月25日）
「膜タンパク質の性状を簡便かつ迅速に解析できる手法の開発に成功」
大阪大学発表（2011年1月26日）
「細菌べん毛タンパク質輸送装置とF型ATP合成酵素との意外な類似性」
東京大学発表（2011年1月17日）
「がん転移の原因タンパク質の構造解明」
東京大学‐理研共同発表（2010年12月2日）
「細菌の遺伝子発現を阻害する新たな仕組みの発見」
大阪大学発表（2010年9月30日）
「セマフォリンとその受容体プレキシンの複合体の立体構造を解明」
理研‐東京大学共同発表（2010年9月30日）
「tRNAにわざと誤ったアミノ酸を付加して修正する巧妙な仕組みを解明」
理研‐東京大学共同発表（2010年8月23日）
「核酸のように振る舞うタンパク質を明らかに」
理研発表（2010年8月16日）
「タンパク質機能の謎を解く新たなカギは小分子化合物」
理研‐東京大学共同発表（2010年8月13日）
「生物に必須な元素「セレン」をタンパク質に正しく取り込む仕組みを解明」
東京大学発表（2010年8月2日）
「芳香族化合物のニトロソ化を触媒する酵素」
東京大学発表（2010年7月1日）
「メスマウスの交尾受け入れ性行動を促進するオスフェロモンの発見」
大阪大学発表（2010年5月28日）
「リンパ球移動のナビゲーション機構の発見−最新のイメージング技術を用いた可視化によって免疫難病治療薬・がん治療薬開発のための新しい作用点が見つかる」
奈良先端科学技術大学院大学発表（2010年5月11日）
「最強の病原菌防御メカニズムを担うタンパク質の機能を世界で初めて発見」
大阪大学発表（2010年4月26日）
「細菌のべん毛の数を巧みにコントロールするしくみを解明」
JST、京都大学共同発表（2010年4月23日）
「細胞膜たんぱく質が物質を細胞内へ運ぶ仕組みを分子レベルで解明」
兵庫県立大学発表（2010年4月13日）
「生きるためのエネルギーを取り出すチトクロム酸化酵素(呼吸酵素)の仕組みの解明」
大阪大学発表（2010年4月4日）
「インフルエンザワクチンの作用メカニズムを解明」
東京大学発表（2010年3月31日）
「アディポネクチンが筋肉内で運動と同様の効果をもたらす可能性を発見−アディポネクチンの1 型受容体の活性化薬が、メタボリックシンドロームや糖尿病の治療薬となることが期待」
奈良先端大発表（2010年3月12日）
「病原菌に対抗する植物の免疫受容体形成の仕組みを世界で初めて解明−食糧増産やバイオ燃料の開発に役立つ病気に強い植物の育成に期待」
JST‐東京都医学研究機構‐東北大学共同発表 （2010年2月22日）
「細胞内にたんぱく質が異常蓄積することで酸化ストレスからの防御システムが活性化される仕組みを解明−がん細胞が獲得した生存戦略の解明にも迫る成果」
東北大発表 （2010年1月19日）
「生体の酸化ストレスセンサーの形を解明−生体防御機構の理解から生活習慣病の予防と治療へ」
分子科学研究所発表 （2010年1月18日）
「細胞の中の不要なタンパク質に目印をつける仕組みを解明」
理化学研究所発表 （2009年11月27日）
「世界初・タンパク質の微小結晶を照らす夢の光が誕生−タンパク質結晶構造解析専用ビームラインで世界初の1マイクロメートルのビームを実現」
東京大学発表 （2009年10月23日）
「植物が乾燥ストレスホルモン「アブシジン酸」に反応する仕組みを解明−分子構造に基づく合理的なストレス耐性付与技術の開発に期待」
東京大学発表 （2009年10月22日）
「tRNAリシジン合成酵素が正確な翻訳を行う機構の構造基盤」
奈良先端大発表 （2009年9月25日）
「日本や中国、韓国などアジアの稲作環境ではたらくイネ第二の花咲かホルモンを世界で初めて発見−イネは栽培環境に合わせて、花咲かホルモン使い分けの仕組みを持っていた」
理化学研究所発表 （2009年9月16日）
「無細胞タンパク質合成系を活用した膜タンパク質合成方法の開発に成功−合成が難しい膜タンパク質を、正しい形と機能を保持した活性体として大量合成」
理化学研究所‐東京大学共同発表 （2009年9月14日）
「遺伝情報を正しく読み解くための新規な制御機構を解明−転移RNAの正しい立体構造を保障する酵素が存在」
（財）東京都医学研究機構発表 （2009年5月15日）
「細胞内の"たんぱく質分解装置"が形成される仕組みを解明−新たなたんぱく質を標的とした抗がん剤開発につながる発見」
（財）東京都医学研究機構発表 （2009年5月1日）
「細胞内で「ユビキチン」の量がコントロールされる仕組みを解明−神経変性疾患やがんに関連するたんぱく質の制御メカニズムの発見」
JST・九大発表 （2009年3月27日）
「白血球の一種「好中球」が感染源に向けて動く際の基本原理を解明−炎症性疾患の治療応用に期待」
高エネ研発表 （2009年3月20日）
「らせんタンパクに目印タンパクが結合するしくみを初めて解明 - NEMOタンパク質とポリユビキチン鎖の構造解析に成功」
東京大学発表 （2009年3月13日）
「珍しい構造を持つトリパノソーマの呼吸酵素：薬剤標的にも」
理研発表 （2009年3月11日）
「タンパク質の立体構造の解明を加速する新規技術の開発に成功- 大腸菌でヨード原子を含む人工アミノ酸をタンパク質に組み込むシステムを開発」
奈良先端大発表 （2009年2月24日）
「世界初！イネ品種の収穫時期を調節するメカニズムを解明〜花咲かホルモンの量が関係 品質向上、増産に期待〜イネの進化の解明に手がかり」
東大発表 （2009年2月23日）
「大腸菌全タンパク質の凝集解析によってタンパク質の知られざる性質を解明」
筑波大発表 （2009年2月9日）
「乳がんの増殖と転移を抑制する鍵タンパク質を発見 −乳がんをはじめとするがん転移抑制への新規治療法に道」
JST, 東大発表 （2009年1月1日）
「ピロリジルtRNA合成における翻訳の直交性の分子構造基盤」
名大、京大、理研共同発表 （2008年11月27日）
「ジベレリン受容体の構造が明らかに - 植物の自在な生長調節を可能にする「第2の緑の革命」の起爆剤」
東大発表 （2008年10月16日）
「タンパク質を膜透過させる装置の構造変化の解明」
理研−東大共同発表 （2008年8月19日）
「タンパク質に人工アミノ酸を組み込む融合酵素の開発に初めて成功
アミノ酸を正しく識別する「校正」機能を持つチロシルtRNA合成酵素を開発 -」
横浜市立大発表（2008年7月22日）
「かゆみ抑制物質：横浜市立大の研究グループが発見 アトピー治療薬に期待」
JST−理研−京大共同発表 （2008年6月17日）
「イオン輸送性ATPaseの輸送のメカニズムの一端を解明」
京大発表 （2008年6月13日）
「お好みの蛍光色素で薬物受容体を瞬時に標識：創薬研究への応用」
タンパク3000プロジェクト(2002−2006)に関する終了後（2007年度以降）のプレスリリースはこちらをご覧ください。
九大/福井宣規先生のグループの成果
−免疫システムは、感染や病変から身を守るための防御機構として機能する反面、正常な細胞や組織に対して過剰に反応することにより、自己免疫疾患やなどを引き起こすことが知られている。リンパ球といった白血球が標的臓器に集まって、活性化されることで引き起こされる病態である。免疫細胞に特異的に発現し、免疫応答を制御する鍵となるタンパク質DOCK2は、Racタンパク質を活性化させ、アクチンの重合を誘導し、白血球の運動や活性化を制御する。そのため、DOCK2はこれら免疫難病をコントロールするためのターゲットタンパク質である。DOCK2はDHR-2ドメインを持ち、このドメインを介して、Racに結合しているGDP（グアノシン二リン酸）をGTPに変換することで、Racを活性化する。そこで九州大学福井宣規らの研究グループは、創� �オープンイノベーションセンター（長野哲雄センター長）が保有する化合物ライブラリーの中から、DOCK2のDHR-2ドメインとRacの相互作用を阻害するものを探索した。リンパ球の運動を抑制すること、細胞に対して毒性を示さないことを指標にスクリーニングを続けた結果、最終的に有望な化合物CPYPPを同定した。リンパ球にCPYPを作用させると、ケモカインや抗原の刺激によって誘導されるRacの活性化がブロックされ、その結果リンパ球の運動や増殖が顕著に抑制されることを実証した。今後CPYPPの構造をベースに最適化を進めることで、より効果的かつ安全にDOCK2の機能を抑制する化合物が創出でき、免疫難病に対する新しい治療薬や予防薬の開発につながることが期待できる。
| 課題 | 医薬A2タンパク質構造に立脚したDOCK2シグナル伝達機構の解明と創薬研究への応用（代表研究者：福井 宣規） |
| リリース | 九大‐JST共同発表（2012年4月20日）） 白血球の炎症反応をブロックできる化合物を発見 |
| 論文 | Chemistry and Biology Blockade of Inflammatory Responses by a Small-Molecule Inhibitor of the Rac Activator DOCK2 Akihiko Nishikimi, Takehito Uruno, Xuefeng Duan, Qinhong Cao, Yuji Okamura, Takashi Saitoh, Nae Saito, Shunsuke Sakaoka, Yao Du, Atsushi Suenaga, Mutsuko Kukimoto-Niino, Kei Miyano, Kazuhito Gotoh, Takayoshi Okabe, Fumiyuki Sanematsu, Yoshihiko Tanaka, Hideki Sumimoto, Teruki Honma, Shigeyuki Yokoyama, Tetsuo Nagano, Daisuke Kohda, Motomu Kanai, Yoshinori Fukui |
阪大/高木淳一先生のグループの成果
−高等生物の細胞接着において主要な役割を果たすインテグリンは、αとβサブユニットのヘテロ二量体であり、ヒトでは24種類知られている。そのなかでもα5 β1インテグリンは、Arg-Gly-Asp(RGD)配列を認識するフィブロネクチン 受容体として最初に同定され、ほ乳類の発生に必須であるにもかかわらず、これまでその原子分解能の構造情報は得られていなかった。多くの糖鎖を含み、ドメイン間の可動性の高さのためにこれまで結晶化が困難であったα5β1インテグリンについて、高木淳一らはCHOlec細胞を用いた発現とアロステリック阻害抗体SG/19との複合体化を通して、そのリガンド結合領域の構造決定に成功した。決定された構造から、SG/19がβ1サブユニットの可動性の高い２つのドメインの間の角度をほぼ直角に固定することでインテグリンの活性を阻害しているという阻害メカニズムが明らかになった。しかもこの「阻害された」状態のインテグリンの結晶に、結合リガンドのミメティックであるRGDペプチド溶液をソーキングすると、驚くべきことに複合体が形 成し、その構造解析にも成功した。リガンド結合前と後の２つの構造を比べることにより、なぜインテグリンが二価金属イオン依存的な細胞接着を仲立ちするのか、なぜCa2+は高濃度において細胞接着にむしろ阻害的に働くのか、などの理由が明らかになった。ほ乳類細胞における最も基本的な接着装置の原子構造の解明によって、発生、増殖、分化、における接着シグナルの分子論的理解がさらに進むことが期待される。
京大/辻本豪三先生のグループの成果
−現在、肥満および肥満に随伴する様々な代謝異常（脂肪肝、糖尿病など）が世界的に大きな健康上の問題となっている。この世界的な肥満大流行は、特に先進国の食生活がカロリー過剰摂取となりがちな高脂肪食であることに起因している。この食事性肥満に関連する原因遺伝子は見つかっていなかった。辻本豪三らは、既に新規の脂肪酸のセンサー分子であるGPR120受容体を発見していた。今回、この分子を欠損するマウスモデルを作出し、GPR120受容体の生理機能を解析するとともに、フランスを中心とする欧州のチームと共同で、この脂肪酸センサー分子の肥満患者に於けるゲノム解析研究を行い、脂肪センサーGPR120が食事性肥満の原因遺伝子であることを見出した。具体的には、GPR120遺伝子欠損マウスは高脂肪食負荷により肥満、糖� ��病、脂肪肝の代謝異常を発症し、その種々の代謝異常は、GPR120遺伝子を欠損した脂肪組織ではその分化が遅延し、さらに脂肪酸合成の低下をきたすことによることを明らかにした。また、ヒトのGPR120のアミノ酸配列に1箇所変異が入った変異受容体では、センサー機能に異常が起こることを見出した。欧州の約2万人の肥満患者の遺伝子解析より、この変異を有すると、食事性肥満を発症する可能性が高いことを明らかにした。以上の研究は、食事性脂肪のセンサーであるGPR120が、食事性の肥満に強く関与することを示しており、肥満や糖尿病に代表される代謝疾患に対して、GPR120を標的とした予防・治療薬への応用の可能性が期待される。
| 課題 | 生産 C1化合物ライブラリーの基盤構築とタンパク質制御技術の開発（代表研究者：長野 哲雄） |
| リリース | 京大発表（2012年2月20日） 脂肪センサーGPR120が食事性肥満の原因遺伝子であることの発見 脂質センサーGPR120の機能不全はマウスとヒトの両方で肥満をひき起こす |
| 論文 | Nature.2012 February 19 Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human Atsuhiko Ichimura, Akira Hirasawa, Odile Poulain-Godefroy, Amelie Bonnefond, Takafumi Hara, Loic Yengo, Ikuo Kimura, Audrey Leloire, Ning Liu, Keiko Iida, Helene Choquet, Philippe Besnard, Cecile Lecoeur, Sidonie Vivequin, Kumiko Ayukawa, Masato Takeuchi, Kentaro Ozawa, Maithe Tauber, Claudio Maffeis, Anita Morandi,Raffaella Buzzetti, Paul Elliott, Anneli Pouta, Marjo-Riitta Jarvelin, Antje Korner, Wieland Kiess, Marie Pigeyre, Roberto Caiazzo, Wim Van Hul, Luc Van Gaal, Fritz Horber,Beverley Balkau, Claire Levy-Marchal, Konstantinos Rouskas, Anastasia Kouvatsi, Johannes Hebebrand, Anke Hinney, Andre Scherag, Francois Pattou, David Meyre,Taka-aki Koshimizu, Isabelle Wolowczuk, Gozoh Tsujimoto, Philippe Froguel |
理研/横山茂之先生と九大/福井宣規先生のグループの成果
−免疫システムは、感染や病変から身を守るために必須の防御機構であるが、正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応すると、自己免疫疾患や移植片拒絶などを引き起こしてしまう。2001年に九大福井宣規らは、免疫系細胞に特異的に発現して免疫応答を制御する鍵となるDOCK2（dedicator of cytokinesis 2）が免疫系細胞に特異的に発現し、これらの免疫応答を制御する鍵となるタンパク質であることを明らかにした。DOCK2は、Racタンパク質を活性化させ、アクチンの重合を誘導し、免疫系細胞の運動や活性化を制御する。DOCK2は、実際の細胞内でELMO1と結合し複合体として働くが、ELMO1がDOCK2の機能にどのように寄与しているかなど、その詳細な分子メカニズムについてはこれまで全く不明であった。理研横山茂之らと九大福井宣規らの共同研究グループは、巨大タンパク質であるDOCK2（1830個のアミノ酸で構成）とELMO1（727個のアミノ酸で構成）が相互作用する領域を探索し、独自に開発した無細胞タンパク質合成系を用いて迅速なスクリーニングを行い、DOCK2のN末端とELMO1のC末端 とが結合することで安定な複合体を形成することを見いだした。その領域を用いてX線結晶構造解析に適した試料を調製、結晶化し、複合体の立体構造を2.1 Aの分解能で決定することに成功した。この2つのタンパク質は密接に結合することで互いの自己抑制を解除しあい、それぞれの本来の機能を発揮できる状態へ移行させていることを明らかにした。この成果は、自己免疫疾患や移植片拒絶など難治性免疫疾患に対応した新しいアプローチによる治療薬、予防薬の開発につながることが期待される。
| 課題 | 生産 C1タンパク質生産技術開発に基づく「タンパク質発現ライブラリー基盤」の構築（代表研究者：横山 茂之） 医薬 A2タンパク質構造に立脚したDOCK2シグナル伝達機構の解明と創薬研究への応用（代表研究者：福井 宣規） TP Atlas |
| リリース | 理研‐九大共同発表（2012年2月14日） 免疫系細胞が刺激に応答し動く仕組みを原子レベルで解明 |
| 論文 | PNAS. 2012 February 13 Structural basis for mutual relief of the Rac guanine nucleotide exchange factor DOCK2 and its partner ELMO1 from their autoinhibited forms Kyoko Hanawa-Suetsugu, Mutsuko Kukimoto-Niino, Chiemi Mishima-Tsumagari, Ryogo Akasaka, Noboru Ohsawa, Shun-ichi Sekine, Takuhiro Ito, Naoya Tochio, Seizo Koshiba, Takanori Kigawa, Takaho Terada, Mikako Shirouzu, Akihiko Nishikimi, Takehito Uruno, Tomoya Katakai, Tatsuo Kinashi, Daisuke Kohda, Yoshinori Fukui and Shigeyuki Yokoyama PDB ID: 2RQR, 3A98, 3B13 |
京大 / 岩田想先生のグループの成果
−近年、新規医薬品開発においては、薬剤の標的となるタンパク質の立体構造に基づいた合理的な薬剤設計が有効であることが示されている。しかし、最も重要な医薬品標的分子ファミリーであるGタンパク質共役型受容体（GPCR）は、細胞膜に埋まった構造を持ち結晶化における糊代となる親水性表面が少ないため、質の良い結晶作製が困難であり、ヒトのGPCRの立体構造もこれまでに数個しか解析されていなかった。京大岩田想らのグループは、GPCRを効率よく結晶化するために、標的分子と特異的に結合する抗体を結晶化における糊代とすることに着目し、まず立体構造を認識するモノクローナル抗体の高効率作製法を開発した。その結果、パーキンソン病の薬剤標的であるアデノシンA2a受容体に対する抗体を多数取得し、この抗体を用い ることでアデノシンA2a受容体と抗体の複合体の結晶化に成功し、その立体構造をＸ線結晶構造解析により決定した。この複合体の立体構造解析からは、抗体分子がアデノシンA2a受容体の細胞内側表面の「くぼみ」に深く突き刺さることにより、受容体の活性化に伴う構造変化を抑制し、機能を完全に阻害していることが明らかになった。この「くぼみ」はGPCRの活性を制御することができる新規の薬剤結合部位であり、全く新しい阻害機構を持った薬剤の設計が可能になると期待される。
| 課題 | 生命B4創薬に繋がる輸送体膜蛋白質の構造、機能の解明（代表研究者：岩田 想） TP Atlas 生産D2膜タンパク質結晶化の革新的支援法の開発（代表研究者：岩田 想） TP Atlas |
| リリース | JST‐京大‐東大‐千葉大共同発表（2012年1月30日） 抗体を用いて創薬標的膜たんぱく質の結晶構造を得ることに成功 アロステリックな逆作動薬としての活性をもつ機能性抗体によるGタンパク質共役受容体の不活性化の分子機構 |
| 論文 | Nature. 2012 January 29 G-protein-coupled receptor inactivation by an allosteric inverse-agonist antibody Tomoya Hino, Takatoshi Arakawa, Hiroko Iwanari, Takami Yurugi-Kobayashi, Chiyo Ikeda-Suno, Yoshiko Nakada-Nakura, Osamu Kusano-Arai, Simone Weyand, Tatsuro Shimamura, Norimichi Nomura, Alexander D. Cameron, Takuya Kobayashi, Takao Hamakubo, So Iwata & Takeshi Murata PDB ID: 3VG9, 3VGA |
東大 / 濡木理先生のグループの成果
−ヒトから微生物まで殆どの生物の光情報の受容は、発色団としてレチナールを結合したロドプシンファミリータンパク質によって担われている。その中でチャネルロドプシン(ChR) は緑藻類から発見された、初の（そして現在まで唯一の） 光駆動型陽イオンチャネルで、青色光が当たると陽イオンを細胞内に輸送するという機能を有している。光照射によって好きな神経細胞を好きなタイミングで活性化できる非常に有用なツールとして利用され続けてきた。濡木理らのグループは、現在までに報告されているChR同士のキメラ体を多数作製することで、ChRを安定かつ大量に精製する方法を確立し、脂質中に膜タンパク質を再構成して結晶化する脂質キュービック法という結晶化法を用いる事でChRの結晶を調製することに成功した。 続いて、本研究プログラムで開発された大型放射光施設SPring-8のBL32XUビームラインを活用して、ChRの閉じた状態の構造を高分解能で決定することに成功した。さらに、その光サイクルにおける初期反応、イオン輸送経路、ゲートを解明した。今回得られた構造情報を基盤としてChRの性質が改良され、神経生物学のツールとしてより有用な変異型ChRが創出されることが期待される。
| 課題 | 生命B5 非翻訳RNAによる高次細胞機能発現機構の解明（代表研究者：濡木 理） TP Atlas |
| リリース | 東大発表（2011年1月23日） 光が当たるとイオンを通すメカニズムを明らかに |
| 解説 | 著者自身の執筆による日本語のレビュー © 2012加藤英明・石谷隆一郎・濡木 理 Licensed under CC 表示 2.1 日本 |
| 論文 | Nature. 2012 January 23 Crystal structure of the channelrhodopsin light-gated cation channel. Kato HE, Zhang F, Yizhar O, Ramakrishnan C, Nishizawa T, Hirata K, Ito J, Aita Y, Tsukazaki T, Hayashi S, Hegemann P, Maturana AD, Ishitani R, Deisseroth K, Nureki O. PDB ID: 3UG9 |
東大 / 中野明彦先生のグループの成果
微生物由来脱窒遺伝子群の発現調節に関する研究
新井博之（東京大学大学院農学生命科学研究科）
脱窒とは水溶性の硝酸態窒素がガス状の化合物として大気中に放出される現象を指す。硝酸(NO3-)から分子状窒素(N2)への完全脱窒は細菌に限られた能力であり、亜硝酸(NO2-)、一酸化窒素(NO)、亜酸化窒素(N2O)を経由する４段階の反応からなる。それぞれの反応は硝酸還元酵素(NAR)、亜硝酸還元酵素(NIR)、一酸化窒素還元酵素(NOR)、亜酸化窒素還元酵素(N2OR)によって触媒されている。これらの反応は、窒素固定反応によって大気中から取り込まれた結合型窒素を、分子状窒素として大気中に戻す唯一の生物反応として、地球上の窒素循環に対して重要な役割を担っている。環境中において、多くの生物にとって利用可能な硝酸やアンモニアなどの結合型窒素の総量は、窒素固定と脱窒のバランスによって決まる。近年ではハーバー法による化学的窒素固定によって合成された大量の窒素化合物が環境中に放出されて富栄養化が問題となっており、環境浄化への応用面で、脱窒の重要性はますます増してきている。また、微生物にとっての脱窒の生理的な役割は、酸素の代わりに窒素酸化物を最終電子受容体とする嫌気呼吸により、生育に必要なエネルギーを生産す ることにある。この呼吸系は好気呼吸の進化的起源と考えられており、酵素の反応機構や電子伝達系の構成など、基礎的な面でも興味深い研究対象である。
Pseudomonas aeruginosaは、完全脱窒を行うために必要な４種の還元酵素をすべて持つ細菌の一つとして、古くから研究の対象となってきた。さらに、脱窒菌としては初めて全ゲノム配列が報告され、脱窒酵素遺伝子の全構造と位置関係が明らかとなった（図１）。本研究では、脱窒において中心的役割を果たすNIRとNORの遺伝子群を主な研究対象とし、その構造と発現調節に関して解析を行った。
図１ P. aeruginosa PAO1ゲノム上の脱窒関連遺伝子の配置
１．nir-nor遺伝子群
P. aeruginosaの染色体DNAからNIRとNORの遺伝子を含む領域をクローニングし、その解析を行ったところ、酵素の構造遺伝子とともに、転写調節、電子伝達、cofactorの生合成、酵素の活性化などに必要な、19個の脱窒関連遺伝子が約16-kbのクラスターを構成していた（図２）。
私たちが、魅了されてしまったタイにあるオーガニック農園、
ハーモニーライフ。
バンコクから車で2時間ほど離れたカオヤイ山脈のふもとに広がっています。
もともと、赤くやせた土の改良からスタートした大賀さん。試行錯誤の後、5年の年月をかけ、栄養豊富な調和の取れた黒土へと育まれました。
そこでは、ボーリングした水、そしてオーガニックの環境で育った牛の糞を堆肥させた肥料など、すべてが農園内で循環しています。そして、乳酸菌、麹菌、酵母菌などの抗酸化作用のある有効菌を多く含む調和のとれた土壌作りを心がけていらっしゃるのです。
実際、農場へ伺うと、乱舞という言葉がぴったりなほど多くの蝶が飛び交っており、なんとも幻想的な空間。本当に自然と調和しているんだなぁと実感しました。
これだけの蝶がいれば、幼虫もたくさんいるはずなのに、実際に目にした野菜は虫に食べられた跡は予想外にもすくなく、元気な野菜たち。そして、とにかく味が濃厚で美味しい!!!のです。
こんな野菜を毎日食べることが出来たなら、なんて幸せなのでしょうか。
そこにいるだけで、身も心も元気をいただける環境。そして、美味しい野菜。
思わず、走りたくなるような環境です。
そして、タイで一番大きなブッタが農場を見守っています。
ぬちぐすいワンズでは、自然との調和によってはぐくまれているハーモニーライフの素晴らしさを多くの方々に伝えたい!と思っています。
立論－さとりの理念－
紀元前５世紀頃、インドのガウタマ・シッダールタ〔ブッダ〕が説いた｢十二因縁｣や｢四諦｣によると｢あらゆる存在は因果関係で成立しているから、原因となる存在がなければ結果としての存在もない。そのように、因によって、果としてのモノ・コトが生じるから、心を迷わす執着の対象となるモノ・コトはもともとあったのではない。だから、もとは無である存在に執着することはない｣となる。
その｢存在の無｣をあらためて考察したのが、紀元初頭の学者、ナーガールジュナ〔龍樹〕である。彼はモノ・コトの存在を、相対性によって考察していったが、その相対させる双方の相を特定するには、まず、それらの片方ずつの相対性を求めて、その存在を証明しなければならず、� �限の還元におちいる。だから、存在は特定できず、分別もできないと結論付けた。
そのように、特定も分別もできない存在の相が集まって出来ている世界、すなわち空なる世界を超える真実の世界とは何かを求め、その実在する世界に生きとし生けるものが慈しみをもって集い、みなが助け合い、穏やかに暮らすことを願う教え、それがブッダの説くほんとうの教えである。だから(＊以上前文、筆者による付加)その大いなる教えを求める、もっとも賢くて心の広い者は、不老不死や天界の教え、それに、自己の心を迷いから救う小さな教えを求めない。
(ブッダが説き、ナーガールジュナが考察した、個々の存在は特定も分別もできないといった空なる世界の扉の向こうには、)生きとし生けるものすべてが平等に有している 、いのちの無垢なる知のちからとはたらきがつくりだす真実の世界<マンダラ>がある。そここそが、無垢なる知をもつものが集う場である。
その真実の世界を体得しようとすることが、無上のさとりを求める心を起こすこと、すなわち"発菩提心(ほつぼだいしん)"であり、人間もまた、無垢なる知がつくる生命世界の一員であるから、そこに入ろうと願うならば、まず、さとりを求める心を起こし、その道を歩き始めるのである。
その道においては、次のさとりのイメージが必須となる。
｢生きる行為｣(呼吸・生産・相互扶助による普遍の行動)
｢存在とは何か｣(自性の有無)
｢絶対自由の心｣(あるがままの世界)
これらが、さとりの道の途上にある者が学ぶべき三つの教科となる。
(この教� �は、論理によって説かれるのではなく、つまり、ことばや文字によらずに、認識の根源であるイメージによって、心から心へと伝えられるのである)
(以下は、上記三つのイメージについて解説する)
１ 生きる行為
｢わたくしは、すべての生けるものの世界にあって、その生きものに恵みを与え、それらの心身が安らかで楽しくあるように願います。また、それらのいのちが、わが身にそなわっているいのちと、一体のものであると感得します｣
このなかの｢恵み｣とは、すべての生きものが根本的に有している、呼吸と生産と相互扶助のちから(慈悲)を示し、それらの恵みのはたらきによって、生けるもののことごとくが、この地上に安住できていることを指す。
その世界こそが、無上のさとりの世� ��である。したがって、自己の小さな心の迷いに対処する、教えを聞いてさとる者の教えや自らさとる者の教えである無我の世界とは、明らかに次元の異なる教えなのだ。
だから、『華厳経』にもいう。
｢生きとし生けるものは、どのようなものであれ、いのちの無垢なる知のちからをもっていないものはいない。しかし、妄想やさかしまな考えにとらわれているから、その無垢なる知がつくりだしている真実の世界に気づかない。妄想を捨て去ることさえできれば、あらゆることの真実が見え、自然に生じるあるがままの知のちからを知り、囚われのない自由な知を体得することができるのである｣と。
また、｢安らかで楽しく｣とは、すべての生きものが、いのちの無垢なる知のちからをもって生きているから、� �れらの生に対して、軽んじたり、おごることなく、慈しみをもって接するようになる。その慈しみ(の原点である、相互扶助の知のちから)によって、すべての生きものが、求めに応じて助け、わが身を惜しむことなく、心身が安らかで楽しめるように念じなければならない。そうすれば、信頼すべき存在となれるであろう。その信頼によって、たとえ、相手に不備なものがいたとしても、無理強いすることなく、相手に合わして助けをほどこすことができる。
２ 存在とは何か
｢モノ・コトは、人間がそれらを分別するから、その存在が認められるのだが、その認められたことが、存在の自性であるとはいえない。それはなぜか｣
海軍にいたことと、南方にいたこと、船にのっていたことしかわかりません。国から恩給が祖母にでているので恩給通知書の番号からどのくらいわかりますか？
厚生労働省の社会・援護局が所管官庁だと思いますが
まず都道府県の厚生担当部署に問合せてみてはどうでしょうか？
元上司が戦死した陸軍軍人だった父親のことを調べた際には丁寧に教えてくれた様です。
陸軍の場合、各県庁の福祉指導課(なければ恩給を扱っている部署)に問い合わせても良いようです。
恩給手帳があればたぶん一発で判明するでしょう
スズメバチなら逃げた方が良いね。その人の体質にも拠るけど、下手するとショック死。
(くだらない質問はここに書け！:342)
刈谷市の依佐美（よさみ）鉄塔は既に撤去されたよ。
今は１本だけ短くして記念塔が建ってる。
漏れのガキの頃には高台に上ると夜空に紅く閃っていたなぁ。
とりあえず、自分の一番好きな分野の本を買い漁り、そのうち対象を広げていこう。
専門書と雑誌をバランス良く買おう。
リアル兵隊さんが書いた戦記本は有名所をかたっぱしから読んでいこう！
光人社と朝日ソノラマ文庫は全巻読破をめざそう！
それから、新聞もよく読もう。
戦争・軍事は政治経済と密接な関係がある。
国際面・経済面などにも目を通しておくと、軍事関係の理解がより深まるよ。
ライフル、装備品を回収する余裕があれば、のようですね。
以前、「ＧＵＮ」誌に、朝鮮戦争後にアメリカ軍が回収したＭ１ガーランドを、整備した上で、
窒素ガスを充填して保管した「銃の缶詰」が、博物館の展示品として紹介されたことがあります。
東西冷戦時のソ連などは、同じく整備を施した上で、
何とも気前よく、第三諸国への軍事援助に充てていましたが・・・。
買えるはずですよ。
現にDC-3やC-130と言った輸送機は、結構な数民間に放出されています。
古い機体ですがS2Fとか、F7F-3とかも民間消防隊で消防機として使用されていますし…。
(17:眠い人 ◆ikaJHtf2)
祭日とかにやる種子島の発射演舞、打ち放しでは、発射の号令は「放て」です。
日本の弓道で、矢を撃つ動作を「放れ」といいますので、そのあたりが語源でしょうか。
レーザー誘導爆弾の類であれば、必ず赤外線カメラが目標をロック・オンし続けているはずです。
そうでなければ、発射母機（あるいは僚機）のガン・カメラ（戦果評価のために装備されている）での撮影。
固定的に見えるのは、高高度から撮影しているからです。
あなた、旅客機に乗ったことありますか？
地表の風景はﾏﾀｰﾘとしか動かないはずです。
軍刀は武器だった実績があるので、美術品にはなりにくい。よほどの作者でないと辛い。
昭和新刀はことごとくアウトじゃないかな。先に地元の国会議員に相談しろ。遺族会系がいいぞ。
国旗に対しては万国共通で21発だよ
二門の礼砲で交互に5秒間隔で発砲。
数は国際慣例で、以下のとおり
国旗・国家元首・皇族…21発
首相・国賓・特命全権大使…19発
閣僚・陸海空大将…17発
特命全権公使・陸海空中将…15発
臨時代理大使・陸海空少将…13発
臨時代理公使・総領事・陸海空准将…11発
領事…7発
最小のコストでリスクを最小化することが、現代軍事の基本。
少しでも危ないと思ったら、世間体など気にせずに急いで逃げること。
これがもっとも現実的で安全な対処手段。
「空振り」などは、気にしない。
突然走り出して、周囲の人から「変なヤツ」と思われても、気にしない。
軍事の論理に基づく行動が、いかに難しいものであるのか
日常生活のなかで体験できるぞ。どうかお試しあれ。
明治以後終戦迄流行った、かけごえ。
意味は永遠成れ！ で英語では「ロング リヴ イン ○○」
興味深いのでさっそく調べてみました。
帝国議会時代に議員の一人が突発的に叫んだのが最初。国会図書館の政治議会課の議事録によると1914年、第三十五国会に万歳連呼が記録されている。
「バンザーイ」と叫ぶのは、自らを励まし、選挙で勝って戻ってくるぞと気合を入れているのだという見方が有力...らしいです。
ちなみに、突撃の前に万歳三唱するというのは伝説です。
アメリカ軍の従軍記者が配信した記事に｢BANZAI｣という言葉を使ったためらしいです。
ただ、相手を威嚇するためか何か英語のようなものを叫びながら突撃したことがあったようです。
軍票は占領国の軍政府が発行するもので、自国通貨が不足した場合に発行される補助通貨です。
その信用は占領国が勝っている場合にのみ適用されます。
（ただ、経済に疎い軍政府が発券する場合、多くはインフレーションの原因になります）
従ってその国が戦争に勝てば、当然正価での払い戻しは可能です。
しかしながら、その国が敗北した場合は単なる紙屑と化します。
（戦時国債もその類と言えるでしょうね）
PKOは占領軍ではないので、軍票の発券根拠はありません。
（それするくらいなら、今はユーロかU.S.ドルを通貨に使用するでしょうね）
(23:眠い人 ◆ikaJHtf2)
もちろん、ジェーン年鑑を作ったフレッドT.ジェーンから取っています。
東征に敗北が多いという話は確かに聞いたことがあります。
ただほとんどは地勢的に不利なものが多かったのではないでしょうか。
(ナポレオン＆ヒトラーのロシア侵攻・バルチック艦隊の敗北…）
無謀な戦をやれば負ける。当然の事だと思います。
軍人恩給だね
遺族給付額に付いては、恩給法第75条を参照して下さい（以下ｺﾋﾟﾍﾟ）
拙著「ステルス・デザインの方法」では、われわれ人間が日常、都市景観の中でしばしば感じる圧迫感をイルカのもつソナー機能と関連づけ、それを応用して現代都市空間の閉塞感を和らげる技法について論じています。
具体的には、例えば地下駐車場のような、人間が強い閉塞感を覚えがちな空間を物理的に解析してみると、不思議にもその多くがイルカのソナー音波などを強く反射するような形状をしているのであり、一方それとは逆に過去の名建築など、広々とした安らぎ感を人々に与えるような建物は、驚いたことに音波や電波を反射しにくい（つまりソナーやレーダーに映りにくい）形状をしていることが多いのです。
そのため逆に建物などの形状を音波や電波の反射を和らげるような形にデザインしていけ� ��、その閉塞感を減らせる理屈になり、そしてそういう「ステルス・デザイン」に関してはすでに軍事の分野ではかなり研究がなされているため、それを平和利用という形で応用していくことで、現代都市環境をもっと癒し感に満ちた空間に変えられる可能性がある、というのがこの本の論旨です。
さらに本書では、なぜ人間の知覚にそういうことが起こるかの理由に関して、それは人間の脳の中にイルカなどと共通のソナー用の情報処理機構が残っているためではないかという考えで説明しており、副題の「イルカの記憶と都市の閉塞感を減らす技」もそれによるものです。
しかし本の方では、進化の過程でなぜ人間の脳にその感覚が紛れ込んだのかという問題に関しては、あまり重点を置いて論じておらず、せいぜい第３章� ��一種のコーヒーブレークとして軽くさっと流すという形で短く書かれているに過ぎません。
まあもともとこの本の主目的は、この新しいデザイン理論を用いて都市環境を何とか良いものにできないかということにあり、まずこのデザイン技法を広く普及させるということに高い優先順位が置かれています。そのため本の中で述べた進化の話にしても、どちらかといえばこの話の突拍子もない印象を和らげて、無理なく一応読者に納得してもらうということが主目的で、学問的にそれを深めようということは、むしろ第二優先となっています。
副題に「イルカ」をもってきたのも、一つは普及のためのイメージをなるたけ親しみやすいものにしようと考えたためで、細かい理屈はかなり省略されているため、うるさいことを言え� ��突っ込み所も多く、大体「イルカの記憶」といっても、誰でも知っているように、イルカは人類の直接の先祖ではないのですから、これは別に「イルカがもっていた記憶をわれわれが直接受け継いでいる」という意味ではなく、われわれがそれを誰から引き継いでいるかは、もう一ひねりした理屈になっています。
まあ本文中でも、この進化の話に関しては一応「一種のコーヒーブレークで、想像の上に想像を重ねた仮説に過ぎない」と断ってありますので、多少はしょった表現をしても許されるとは思いますが、しかし誤解を与える恐れがあるとすれば、それはやはり補っておく必要があるでしょう。そしてそのことを別にしても、省略してしまった背後の話自体がかなり面白く、眠らせておくには余りにも惜しいものなのです。
実際、そのソナーに似た能力の起源が、進化の系統樹のどこにあってその地図全体がどうなっているのか、そして人間とそれを結ぶ線はどこでどうつながっているのかという話題は、それ自体知的トピックスとして非常に興味深く、学問的に見ても予想外の面白い展開を示す事になるのです。では以下にそれを論じていきましょう。
エコーロケーション能力をもつ生物たち
さてこの話の場合、まず重要になるのは、そういうソナーに似た能力をもつ生物とわれわれ人間の間に、直接的な系図上のつながりがあったかどうかということです。
実際もし、ヒトの系図をいくら過去へたどって行っても直接的な祖先の中にそういう生物が見当たらず、あくまでもそれらが別の家系にしか存在しないというようでは、「われわれがその能力の記憶を引き継いでいる」という論理の成立自体が困難になり、説得力の不足は否めません。そこで以下に、この問題について見ていくことにしましょう。
そもそもまず現在生きている生物の中では、どんなものがこうした能力を持っているのでしょうか。本の中ではその能力をもつ生物としてコウモリとイルカが採り上げられていますが、こういうアクティブ・ソナーに似た機能は、「エコーロケーション＝反響定位」と呼ばれ、他にもいくつかの生物がこの能力をもつことが知られています。
例えば中南米に生息する「アブラヨタカ」や、他にも「ヒマラヤアナツバメ」などのいくつかの鳥類がこの能力をもっていることが知られており、また他にも食虫類の何種類かがそうしたエコロケーション能力をもつことが知られています。そしてここで注目すべきは、この最後の「食虫類」という生物種です。
「食虫類」などと聞くと、何だかカエルのような生き物を連想します� ��、実はこれはネズミのような原始的な哺乳類で、昆虫などを主食としているためにそう呼ばれていて、ジネズミなどがそれに相当します。
そしてその一種族である「トガリネズミ」は、超音波で物体の位置を知る能力を有していることが知られており、夜行性の彼らが移動したり獲物を捕える際にその能力が活用されています。また他にも「テンレック」という、マダガスカルなどに住むハリネズミに似た食虫類が、やはりこの能力を備えているとされています。
ではなぜこの「食虫類」に注目すべきかということですが、それはこの種族が太古の原始的な哺乳類にかなり近い姿を留めていると考えられているからです。
実際、少し前まではこの種族は主要な哺乳類全体の始祖と考えられていたほどで、現在の説ではさ� �がに哺乳類全体がここから枝別れしたわけではないとされているようですが、それでもこの「食虫類」が哺乳類進化の系統樹の中で、かなり根元に近い重要な位置を占めていることに変わりはありません。
またもう一つ重要なのは、われわれ霊長類もこの「食虫類」から分かれて進化してきたと考えられていることで、われわれの直接的な先祖を考える際にも、この種族は重要な意味をもっているのです。
要するにいわば「生きている化石」として太古の哺乳類の姿を今に伝えているこの「食虫類」の中に、現実にそういうエコーロケーション能力を備えたものが複数存在しているわけで、これは非常に興味深いことだと言えるでしょう。
| 発明の詳細な説明 【技術分野】 【０００１】 本発明の技術分野は、生存している哺乳類の宿主における、異種の特異的結合タンパクの生産に関する。 【背景技術】 【０００２】 トランスジェニックな動物を生産するための能力は、マウスの胚の幹細胞を培養するための能力、及びマウスの生殖系列への次の遺伝（伝達）の為に、これらの細胞に遺伝子の修飾を導入するための能力の出現で革命をもたらされた。このように一つは、宿主に外来遺伝子、特に異種の結合タンパクを生産するヒトの遺伝子の挿入により新規な生産物を作ることができる、動物の種を生産するために、内生の遺伝子を修飾する機会をもつ。動物のモデルにおけるインビボのこのような遺伝子の発現は、遺伝子の機能、遺伝子の発現の制御、そのプロセシング、� ��々の薬剤又はその類似物に対する反応のための研究に供することができる。更に、種々の病気を模擬するものを含む新しいフェノタイプ（表現型）を有する動物が、生産されるかもしれない。例えば、優性の突然変異を導入し、又は、劣性の突然変異を補充することに興味がもたれる。特別の遺伝子によって、所望される突然変異を獲得することの困難性は、大いに改められるだろう。いくつかの遺伝子の標的は、比較的修飾になじみ易いことを立証した一方で、他の標的は、修飾に極めて抵抗があることを立証した。 【０００３】 トランスジェニックな動物を創生するための条件のために、トランスジェニックな動物の生産の成功を高める新しい方法を提供することにかなり興味がある。特には、何百キロベースも含んでいる大� ��いＤＮＡフラグメントを挿入することが望まれる。このことは、哺乳類の細胞に完全な形態で大きいフラグメントを挿入するための能力、統合の効率、そのフラグメントに存在する遺伝子の機能的な能力、子孫への生殖系列の遺伝について、大いに関係がある。更には、大きいＤＮＡフラグメントの挿入のためのこのような手法は、継続しているヒトゲノムプロジェクトにおいて、識別された大きいＤＮＡフラグメントの機能の決定に役立つ。 【０００４】 特には、マウスのような小さい研究用動物において、異種の特異的結合タンパク、例えば、ヒトのモノクローナル抗体の生産に大きな関心がある。モノクローナル抗体は、診断と治療の両方に有用性がある。特異的なエピトープに結合するための能力により、それらは、その� ��ピトープを有する分子を識別するために独特な利用をされる。或いは、それら自身により、又は、もう一つの半分との結合において、診断や治療に特異的な部位に対して、管理される。 【０００５】 モノクローナル抗体は、エピトープに対する結合領域を規定するために、一緒に結合する重鎖（Ｈ鎖）と軽鎖（Ｌ鎖）を含む。それぞれの鎖は、可変領域と定常領域とからなる。定常領域のアミノ酸配列は、抗体を産生する宿主と同様に、抗体の特別なイソタイプに対して特異的である。 【０００６】 定常領域の配列と抗体が産生される種(species)との間の関係の為に、宿主の血管系への異種の抗体の導入は、免疫応答を引き起こす。慢性疾病の場合には、異種の抗体が反復的に導入されるが、この場合に抗体を投与することは 非実用的である。抗体が急速に破壊され、有害な作用が現れることがあるためである。それゆえ、同型間の又は同種異型の抗体の源を提供するために、多くの努力がなされた。一つの技術は、即ち、組換えＤＮＡ技術を利用するものであり、即ち、宿主からの重鎖と軽鎖に対する遺伝子が識別され、定常領域をコードする領域が単離される。これらの領域は、次いで、特異的エピトープに向けられたもう一つの種に由来するイムノグロブリン遺伝子の部分をコードする可変領域に結合された。 【０００７】 結果として得られた部分的にキメラな異種抗体は、完全な異種抗体を用いるよりもかなり有用性が高いが、未だ多くの不都合な点がある。可変領域及び定常領域の識別、単離、結合は、実質的な作業を要する。更に、ある種由来 の定常領域を別の種由来の可変領域に結合することは、可変領域の特異性と親和性を、可変領域の所望の特性が失われるように、変える可能性がある。また、可変領域において、種特異的なフレームワークと高頻度可変（超可変）領域の配列もある。これらのフレームワークと高頻度可変（超可変）の配列は、望ましくない抗原反応を生じることがある。 【０００８】 それ故に、関心のある抗原で宿主を免疫することにより、宿主に投与のための同種異系の抗体を生産することが、強く望まれている。霊長類、特にヒトに対してこのアプローチは実際的でない。生産されたヒトの抗体は、関心のあるエピトープに対して予め免疫された宿主からの、入手可能な脾臓の偶然の存在に基づいていた。ヒトの末梢血のリンパ球が、モノクロ ーナル抗体の生産に使用されうるが、これらは、融合に成功せずに、大抵ＩｇＭのみに至った。更に、多くの治療や診断の適用において、ヒトのタンパク即ち所望の標的に対するヒト抗体反応を作ることは特に困難である。それ故に、ヒトのための同種異型(allogeneic)の抗体を生産するために別のルートを見つけることには、大いに関心がある。 【０００９】 関連文献 非特許文献１及び２は、胚性幹細胞における相同組換えによるβ２−マイクログロブリンの遺伝子座の不活性化に関して記載する。非特許文献３は、ヒトIg VH遺伝子座に関して記載する。非特許文献４は、酵母合成染色体（YAS）ベクターに関して、記載する。更に、非特許文献５及び６もまた参照される。Sakanoらは、非特許文献７にイムノグロブリンのＨ鎖遺伝子の多様性セグメントに関して記載している。非特許文献８は、マウスのＩｇＡのＨ鎖の遺伝子配列を記載する。非特許文献９は、マウスの可変なＨ鎖領域に関して記載する。更に、非特許文献１０、１１、１２ と特許文献１もまた、参照される。非特許文献１３、１４及び１５は、ヒトＨ鎖を有するモノクローナル抗体に関して記載する。非特許文献１６は、ヒトＤＮＡ断片を含む酵母合成染色体（YAS）のライブラリの構成に関して記載する。酵母合成染色体（YAS）ベクターは、非特許文献４に、記載されている。非特許文献１７には、相同組換え又はポリエチレングリコ−ル−媒介スフェロプロスト融合を用いた胎生期ガン細胞へのトランスフォーメーション（形質転換）を用いて、酵母合成染色体（YAS）のヒト−誘導インサート内へのネオマイシン抵抗性カセットの挿入に関して記載されている。非特許文献１２及び１８は、哺乳類の細胞内への、ヒトＤＮＡを有する酵母合成染色体（YAS）の移入に関して記載する。非特許文献１９には、ヒト� ��伝子を有する酵母合成染色体（YAS）のマウス細胞での発現に関する記載がある。非特許文献２０は、ヒトＨＰＲＴ遺伝子を含む酵母合成染色体（YAS）のマウス細胞での発現に関して記載する。非特許文献２１は、異型接合の胚性幹細胞を選択的に相同に突然変異した細胞に成長させるための高濃度のＧ４１８の利用に関して記載する。マウスの繊維芽細胞との酵母のプロトプラスト融合に関しては、非特許文献１１及び１２に記載されている。非特許文献２２は、ＹＡＣｓのターゲティングによる変性（targeted alterations）に関して記載する。非特許文献２３は、ヒトのイムノグロブリンＬ鎖（カッパー）（ＩｇＫ）の遺伝子座について記載する。非特許文献２４及び２５は、ＹＡＣｓにあるヒトのイムノグロブリンＨ鎖（ＩｇＨ）の遺伝子座のクローニングに関して記載する。 【００１０】 【特許文献１】PCT出願PCT/US91/00245 【非特許文献１】Thomas and Capecchi (1987), Cell, 51:503-512 【非特許文献２】Koller and Smithies (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:8932-8935 【非特許文献３】Berman et al. (1988), EMBO J. 7:727-738 【非特許文献４】Burke, et al. (1987), Science, 236:806-812 【非特許文献５】Garza et al. (1989), Science, 246:641-646 【非特許文献６】Brownstein et al. (1989), Science, 244:1348-1351 【非特許文献７】Sakano, et al. (1981)Nature, 290:562-565 【非特許文献８】Tucker et al. (1981), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78:7684-7688 【非特許文献９】Blankenstein adn Kruwinkel (1987), Eur. J. Immunol., 17: 1351-1357 【非特許文献１０】Joyner et al. (1989), Nature, 338:153-155 【非特許文献１１】Traver et al. (1989), Proc. Nat. Acad. Sci. USA 86:5898-5902 【非特許文献１２】Pachnis et al. (1990), Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 87:5109-5113 【非特許文献１３】Bruggemann et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA; 86:6709-6713 (1989) 【非特許文献１４】Bruggemann et al., Behring Inst. Mitt. 87:21-24 (1990) 【非特許文献１５】Bruggemann et al., Eur. J. Immunol. 21:1323-1326 (1991) 【非特許文献１６】Albertsen et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 87:4256-4260 (1990) 【非特許文献１７】Pavan et al., Mol. and Cell. Biol. 10(8): 4163-4169 (1990) 【非特許文献１８】Gnirke et al., EMBO Journal 10(7):1629-1634 (1991) 【非特許文献１９】Eliceiri et al. Proc. Nat. Acad. USA 88:2179-2183 (1991) 【非特許文献２０】Huxley et al., Genomics 9:742-750 (1991) 【非特許文献２１】Mortensen et al., Mol. and Cell. Biol. 12(5):2391-2395 (1992) 【非特許文献２２】Davies et al., Nucl. Acids Res. 20:2693-2698 (1992) 【非特許文献２３】Zachau, Biol. Chem. 371:1-6 (1990) 【非特許文献２４】Matsuda et al, Nature Genetics 3:88-94 (1993) 【非特許文献２５】Shin et al., EMBO 10:3641-3645 (1991) 【発明の開示】 【００１１】 関連出願に対するクロス−リファレンス 本願は、 (1)1990年１月12日出願の米国特許出願No. 07/466,008の、 (2)部分継続出願たる1990年11月８日出願の米国特許出願No. 07/610,515 の、また (3)部分継続出願たる1992年７月24日出願の米国特許出願No. 07/919,297の、さらに、 部分継続出願であり、上記の出願人の全ての記載は、引用により本願に組込む (incorporated by reference)。 【００１２】 発明の概要 適当な抗原で宿主を免疫することによって、ヒト以外の生体の宿主内で、異種間に特異的（xenogeneic specific）な結合タンパクが生産される。 【００１３】 好ましいヒト以外の宿主は、次のような特徴を持つものである。（１）イムノグロブリンの重鎖を内生できないこと、（２）イムノグロブリンの軽鎖を実質的に内生できないこと、（３）異種のイムノグロブリン又はイムノグロブリンの構造類似体を生産するための、異種のイムノグロブリンの軽鎖及び重鎖を生産することができること。このような宿主は、内生のイムノグロブリンのための全体の遺伝子座（locus）が、部分的に或いは完全に異種のイムノグロブリンのための遺伝子座（locus）によって置換されているか、異種のイムノグロブリンのための遺伝子座が宿主細胞の染色体に挿入され、かつ内生のイムノグロブリン領域が不活性化されているものである。 【００１� ��】 重鎖又は軽鎖の為のイムノグロブリンの遺伝子座を、不活性化又は置換のために、（同種間で）相同組換えを行うことによって、これらの種々の代替物（alternatives）が得られるだろう。 【００１５】 更には、少なくとも 100 kb の大きさの断片の異種ＤＮＡを特にはヒトＤＮＡを、宿主動物に特にはマウスに、挿入するための新規な方法が提供される。 その方法は、幹細胞のゲノムに組み込むために胚の幹細胞（ＥＳセル）内に、少なくとも100 kb の異種ＤＮＡ断片を含む酵母の人工的な染色体（ＹＡＣ）を導入し、ＹＡＣに存在するマーカーによって、組み込まれたＹＡＣを含む幹細胞を選択し、胚の中にＹＡＣ含有ＥＳセルを取り入れ、胚からキメラマウスを産生することによる。キメラな動物は、ＹＡＣに対して異型接合である動物を提供するために交配される。異型接合の動物は、組み込まれたＹＡＣに対して同型接合の子孫を産出するために交配される。 【００１６】 発明の詳細な説明 定常の及び／又は可変の領域で、或いはその他の重要なエフェクター（effector）ペプチド配列をもつ、新規なトランスジェニックヒト以外の宿主、特には哺乳類の宿主、通例マウスが提供され、かかる宿主は、抗原に対する免疫応答を組込むことができ、その応答は、異種の� ��には霊長類、更にはヒトの有する抗体を、産生する。「トランスジェニック」（transgenic）の語は、遺伝子工学的に処理された変異（engineered modification）を含む動物を意味し、特には、本発明に関して、その細胞の全部に（in all of its cell）、ヒトのイムノグロブリン遺伝子の導入を意味する。宿主は、内生のイムノグロブリンのサブユニットをコードする遺伝子座（loci）の不活性化又は異種ＤＮＡ、例えばヒトのイムノグロブリンをコードするＤＮＡ、の導入の結果として、異種（xenogeneic）のイムノグロブリン或いはその構造類似体を生産できることを、特徴とする。これらの修飾（変異）は、Ｃ−末端で機能的なペプチドに結合される可変領域結合部位のアセンブリを提供する（assembly of the variable region binding site）、異種定常領域の少なくとも一部を保存する。機能的なペプチドは多くの形態（forms）或いは構造（conformetaions）をとることができ、酵素、成長因子、結合タンパク、リガンド、サイトカイン、エフェクタータンパク（effector protein）、キレートタンパク（chelating protein）の役割をする。その抗体はＩｇＡ、Ｄ、Ｅ、Ｇ又はＭのような何等かのイソタイプであるか、イソタイプ内の（小区分である）サブタイプであっても良い。 【００１７】 最初の方針において、個別のステップとして、ヒトのような異種の軽鎖及び重鎖のイムノグロブリン遺伝子が宿主の生殖系列（例えば精母細胞又は卵母細胞）に導入される。そして別のステップでは、対応する（corresponding）宿主の遺伝子は、相同的組み換えを用いた不活性化によって非機能的（機能を有しないよう）にさせられる。ヒトの重鎖及び軽鎖のイムノグロブリンの遺伝子は、適当な真核又は原核の微生物内で再構生され、結果として生じたＤＮＡフラグメントは、適当な宿主内に、例えば受精させたマウスの卵母細胞の前核或いは胚の幹細胞内� ��導入される。内生の宿主のイムノグロブリンの遺伝子座（loci）の不活性化は、宿主細胞、特には胚の幹細胞或いは受精させたマウスの卵母細胞の前核における相同的組み換えによる、適当な遺伝子座の標的ディスラプション（targeted disruption）によって達成される。標的ディスラプション（ターゲティングとも略称する）には、標的座の損傷又は欠失、或いは遺伝子座内への挿入、例えば選択性のあるマーカー（selectable marker）の挿入に伴って起こる標的座内の欠失が伴う。胚の幹細胞の場合において、キメラな動物は、変異された胚の幹細胞から誘導され、産生し、更に生殖系列を通じて遺伝子変異を遺伝（伝達）することができる。不活性化された内生の遺伝子座を持つ系統と、導入されたヒトのイムノグロブリンの遺伝子座を持つ宿主との交配は、その産生される抗体が全く異種のもの、例えばヒトのものである、動物をつくる。 【００１８】 もう一方の第二の方針では、ヒトの重鎖及び軽鎖のイムノグロブリンの遺伝子座の少なくとも部分（portions）が、胚の幹細胞における相同組換えによって、相当する内生のイムノグロブリンの遺伝子座を直接置換するために用いられる。この場合に、内生のイムノグロブリンの不活性化及び置換は同時に� ��こる。次には、胚の幹細胞誘導細胞が生殖系列に寄与して、キメラな動物の創生即ち産生・生殖（generation）が生じる。 【００１９】 構造、個々のドメイン（indivisual domains）をコードするエキソンの相対的配座、及びスプライス部位及び転写要素の配座は、変更の程度として理解されるので、これらの方針は、数種類の動物のイムノグロブリン鎖の遺伝子座の既知の構造を基礎とする。ヒトの場合には、イムノグロブリンの重鎖（ＩｇＨhu）の配座は１４番目の染色体にある。５'−３'方向への翻訳において、配座は、可変領域遺伝子（ＶH）の大きいクラスター、多様性（Ｄ）領域遺伝子を含み、その後には結合（ＪH）領域遺伝子（連関遺伝子）及び定状部（ＣH）の遺伝子クラスターが続く。その配座の大きさは、約1,500から約2,500 kb（キロベース）までであると評価される。Ｂ−細胞の発達の間、生殖系列のＩｇＨ配座からの断続的な遺伝子セグメントがＤＮＡの物理的並び換え（rearrangement）に依って、一列に並べられる（juxtaposed）。機能的重鎖Ｉｇポリペプチドを生産させるために、ＶH、Ｄ、ＪH領域からの３つの断続的なＤＮＡセグメントは特異的に連続して起こる方法で（in a specific sequential fashion）、結合されねばならない。即ち、最初にＪHにＤが結合し、次にはＤＪHにＶHが結合し、機能的なユニットＶHＤＪHが生じる。一度、ＶHＤＪHが形成されたなら、エキソンとイントロンからなる特異的ＶHＤＪHＣHユニットを鋳型として利用して、Ｉｇ配座の翻訳に続いて、特異的重鎖が生じる。 【００２０】 イムノグロブリンの軽鎖（ＩｇＬ）のために、２つの配座がある。即ち、ヒトの２番目の染色体にあるカッパー配座とヒトの２２番目の染色体にあるラムダ配座である。ＩｇＬ配座の構造は、Ｄ領域が存在しない点を除けば、ＩｇＨ配座のそれに類似している。ＩｇＨの並び換え（rearrangement）に引き続いて、軽鎖の配座の並び換え（rearrangem ent）が、カッパー鎖又はラムダ鎖のＪLにＶLが結合することによって、同様に行われる。ラムダ配座及びカッパー配座の大きさは、それぞれ約1,000kbから2,000kb程度である。特にＢ−細胞における、並べ換えられた（rearrangement）ＩｇＨ及びＩｇκ又はＩｇλ軽鎖の発現は、抗体分子を産生させる。 【００２１】 ＩｇＨhu配座を単離し、複製し、翻訳するために、酵母の人工的染色体（yeast artificial chromosome）即ちＹＡＣを利用することができる。異種（xenogeneic）のＤＮＡを持つＹＡＣは、酵母のスフェロプラスト化即ちＥＳ細胞の融合、微量注入法（microinjection）及びリポフェクション（lipofection）を含めた種々の方法によって、ＥＳ細胞又は卵母細胞内へ導入される。ＹＡＣは宿主ゲノム内へ、ランダムに（即ち非相同的に）統合（integrate）する、即ち組込まれる。もし、ＥＳ宿主細胞内へ異種ＤＮＡを持つＹＡＣを導入するために、酵母のスフェロプラスト・ＥＳ細胞融合が行われるが、その場合、一つの酵母宿主細胞中の２個又はそれ以上のＹＡＣが同じ宿主ＥＳ細胞内へと同時に導入できる。このアプローチの利点は、例えばヒトの重鎖及び軽鎖のイムノグロブリン配座のような、夫々異種のＤＮＡを含む多様な（multiple）ＹＡ� �ｓを、宿主細胞内の一つの染色体中へ導入させることができることにある。このことにより、完全なヒトイムノグロブリンを生産することができる宿主を産生するために、個別の（indivisual）ヒトＩｇ遺伝子（genes）を含んでいる動物を繁殖する必要性がなくなる。例えば、単一のＹＡＣを含む酵母の菌株（strain）は、ＨＰＲＴのような哺乳類の選択的マーカーや、ＹＡＣのアーム（arm）内のＬＹＳ２のような酵母の選択的マーカーを導入するために、ｐＬＵＴＯ（後述）のようなベクターでターゲティングされる（targeted）。ターゲティングされた菌株からの染色体ＤＮＡ（chromosomal DNA）は、第二の異なったＹＡＣを含む、第二の（たいてい半数体である）酵母菌のｌｙｓ２突然変異体の形質転換（transform）に使用される。次いでＬｙｓ+コロニーは、２個のＹＡＣを含むクローンを識別し、それらの大きさが変更していないことを確認するために、パルスフィールドゲル電気泳動（ＰＦＧＥ）によって分析される。その後に、異なった選択的マーカー、例えば（もし宿主がａｄｅ２突然変異体であるなら）ＡＤＥ２を持つ付加的なＹＡＣ（additional YACs）を、形質転換によって付加させても構わない。あるいはまた、酵母のＹＡＣ含有株が哺乳類の選択的マーカー（例えばＨＰＲＴ）を導入するために、ｐＬＵＴＯのようなベクターでターゲティングされ、上述のように、次には反対の（opposite）交配型の第二のＹＡＣ含有株と交配される。上記のような二倍体の酵母細胞中に、２個のＹＡＣの存在が確認される。二倍体の酵母株は融合に直接利用されるか、標準的な手法を用いて減数分裂や胞子形成（ascosporogenesis／sporulation）を行わせる。次いで、減数分裂の産生物は、２個のＹＡＣを含む半数体のクローンを識別するためにスクリーニングされる。上記の各アプローチでは、第二のＹＡＣは、第一のＹＡＣの導入の前に、ＨＰＲＴ或いは他の選択的マーカーでターゲティングにされる� ��同様に、各ＹＡＣが異なる酵母の選択的マーカーを含むなら、株の増殖期において、両方のＹＡＣは保持されて、遺伝的に選択されうる。次いでＥＳ細胞との融合を、単一のＹＡＣを含む酵母細胞で行うのと同じ方法で行う。多くの酵母の染色体は、ＹＡＣといっしょに統合（組込）されるので、一つのＹＡＣ（例えばＹＡＣマーカーがＨＰＲＴで、ＥＳ細胞がＨＰＲＴ−であるなら、ＨＡＴRクローン）に存在する哺乳類の選択的マーカーを発現するＥＳクローンの実質的な部分は、組込まれた双方（二つ）のＹＡＣを持つことが予想される。サザン分析及び／又はＰＣＲのような方法がこのようなクローンを識別するために利用される。パルスフィールドゲル電気泳動を介したサザン分析は、ＹＡＣ統合の程度を特徴づけるた� �に利用される。 【００２２】 全体のＩｇＨhu配座は、１個若しくは数個のＹＡＣクローン内に、Ｎｅｏ、ＨＰＲＴ、ＧＰＴ、β−ｇａｌなどのような哺乳類のマーカーと共に含有されることができる。同じことが、Ｉｇ軽鎖の配座についても当てはまる。相同な重複領域を持つＹＡＣ間での、相同組換えによる完全（intact）な生殖系列のＩｇ遺伝子座の再構成(reconstitution）は、酵母内で達成される。この方法において、ヒトのＩｇ鎖をコードするＤＮＡフラグメントの単離物が入手できる。或いはまた、単一のＹＡＣで完全な生殖系列の配座を、直接的にクローン化させることができる。 【００２３】 抗体に高い親和性を有する幅広いスペクトルを獲得するために、一つのＹＡＣ（one）がＶ領域全体（entire V region）を含む必要はない。種々のＶ領域の遺伝子のファミリーは、ヒトのV領域のクラスター内に挿入（interspersed）される。このように、V領域の完全な補体よりもむしろ、ヒトの重鎖及び軽鎖のＩｇ配座（Berman et al., EMBO J. (1988) 7:727-738）のV領域の既知の遺伝子のサブセットを獲得することによって、トランスジェニックな宿主は免疫され、強い免疫応答を組込ませることができ、親和性の高い抗体を提供する。この方法において、染色体の比較的小さいＤＮＡフラグメントが、使用される。例えば、ＩｇHu配座の670 kbのフラグメントはＮｏｔI−ＮｏｔI制限断片に含まれることが報告されている。そしてこれは、V領域の変種を提供するために利用される（Berman et al., supra）。多様性の増加は、種々のＤ領域とＪ領域及び体細胞突然変異を伴う組換えによってもまた提供される。 【００２４】 宿主のイムノグロブリンの遺伝子座を非機能的にさせる（機能を有しないものにする）ため、相同組換えを行うことができ、それによって内生のイムノグロブリンの産生を阻害する（内生イムノグロブリン重鎖及び軽鎖の）遺伝子座にＤＮＡが導入される。２個の重鎖対立遺伝子及び２個の軽鎖遺伝子座、（ラムダ遺伝子座を無視することもできるが）それぞれ２個の対立遺伝子を持つカッパーとラムダ、があるので、対立遺伝子のそれぞれを不活性化させる多重遺伝子導入（multiple transformations）が生ずるはずである。相同組換えは、遺伝子座のそれぞれを、相同なＤＮＡの導入によって機能的に不活性にさせ、胚の幹細胞内の標的配座を乱し（ディスラプト）或いは欠失できる構造（a construct）を経由して、受容胞胚への修飾（変異）細胞の導入を続いて行う。後続の交配（breeding）によって、不活性化された遺伝子座の生殖系列の遺伝（伝達）が可能となる。それゆえに、異型接合の子孫の育種ないし交配(breed)を選択し、異型接合の親から同型接合の子孫を選ぶことができる。 【００２５】 第二の、上述されたもう一つの方針では、類似する内生のイムノグロブリンとの相同組換えに使用される構造に属するヒトイムノグロブリン遺伝子座のフラグメントを少なくとも促進することにより、工程の数を、減少させることができる。その結果、ヒトの遺伝子座は、少なくとも宿主のイムノグロブリン遺伝子座に代わって置換され、宿主のイムノグロブリン遺伝子座の不活性化が生じる。本発明の特別の関心事としては 、単一の（遺伝子座の）不活性化のためのトランスフォーメーション（遺伝子導入）を用いることであり、その後、同型接合の子孫を生産するために、異型接合の子孫を交配させる。ヒトの遺伝子座を置換し、或いは不活性化のために宿主の遺伝子座へ挿入する場合、トランスフォーメーションの数は、三つのトランスフォーメーションに限ることができる。そして、既に指摘したように、余り用いない遺伝子座を無視することが選択でき、その場合トランスフォーメーションは二つのトランスフォーメーションに限定できる。さらに、各遺伝子座に対して、各別の工程として、不活性化を行うことを、不活性化された一つ又はそれ以上の遺伝子座を予め持った子孫からの胚の幹細胞を用いて、選択できる。トランスフォーメーション法の� ��を用い、そしてヒトの遺伝子座がランダムな仕方でヒトのゲノムに組込まれる場合には、合計８以上のトランスフォーメーションが要求される。 【００２６】 不活性化の為には、その遺伝子座のイムノグロブリンのサブユニットの発現の阻害が生じる、標的遺伝子座にある、任意の損傷(lesion)が用いられる。かくて、この損傷は、Ｖ，Ｊ，Ｃ領域におけるエンハンサー、例えば５´又は３´のエンハンサー或いはイントロンを含む領域内とすることができ、重鎖の場合は、Ｄ領域又はその組み合わせにある。これらの操作については、転写の失敗或いはメッセージのプロセシングの失敗等の何らかの原因で、Ｉｇの生殖系列並べ換えが阻害されるか、内生のイムノグロブリンをコードする機能的なメッセージが生産できないかが、重� ��な要素である。このような損傷は、標的遺伝子の削除(deletion)、外来遺伝子の挿入、挿入或いは削除の組み合わせ、内生の遺伝子での削除の導入を伴った若しくは伴わない、異種の配列を用いた置換、の形態を取る。 【００２７】 イムノグロブリンのサブユニットの遺伝子座を不活性化することに関心があるとき、損傷は、イムノグロブリンのサブユニットの遺伝子座、例えば定常領域又はＪ領域の遺伝子座に含まれるエキソンの１以上に導入することが好ましい。このようにして、この領域に機能的なエキソンを欠くターゲティング構造が作られるが、このターゲティング構造は、Ｊ及び／又はＣ領域に隣接する配列、及びＪ及び／又はＣ領域から上流及び／又は下流を含むか、或いはＪ又はＣエキソンに不活性化挿入（遺伝子） を有する全部又は部分の領域を含みうる。望ましくは、通常少なくともエキソン配列（シーケンス）の約７５％が、好ましくは少なくとも約９０％が削除される。 【００２８】 望ましくは、マーカー遺伝子が、ターゲティング構造に使用され、削除された配列を置換する。種々のマーカーが、特には陽性の選択性を与えるものが、利用される。特に関心があるのは、ネオマイシンフォスフォトランスフェラーゼ（"neo"）に対する遺伝子の発現から生じる、Ｇ４１８耐性の利用である。 【００２９】 ターゲティング構造において、標的遺伝子（ターゲットジーン）の上流及び／又は下流は、相同的二重交叉（a homologous double crossover）が生じたかどうか（ネガティブ選択）の識別を与える遺伝子とすることができる。この目的のために、ヘルペスシンプレックスウィルスのチミジンキナーゼ遺伝子が使用される。これは、チミジンキナーゼ遺伝子を発現する細胞は、機能的なＨＳＶ−ｔｋ（Mansour et al. |
22 ：名無し募集中。。。 2011/12/24(土) 03:38:06.29 0
>>16
理屈からすれば他の腫瘍にも効くんじゃないの？
ノーベル賞も夢じゃないな
25 ：名無し募集中。。。 2011/12/24(土) 03:39:58.32 O
>>22
そのまま使えなくても
派生する技術で治せるガンの種類は増えそうだよね
18 ：名無し募集中。。。 2011/12/24(土) 03:36:28.35 0
これ、病院行かずに自分でも出来るって事？
ニキビ潰して皮膚がんの部分に塗りこむとか？？
24 ：名無し募集中。。。 2011/12/24(土) 03:39:34.16 0
>>18
がんの範囲をきちんと把握しないとならないから無理だろ
消滅したかどうかの確認も必要だし
45 ：名無し募集中。。。 2011/12/24(土) 04:19:04.52 0
>>18
アクネ菌はニキビの中じゃなくて
顔の表面にいる
19 ：名無し募集中。。。 2011/12/24(土) 03:37:44.51 0
ニキビ顔の俺はガンにならないってことか
21 ：名無し募集中。。。 2011/12/24(土) 03:37:54.89 0
白血球はやればできる子だったんだな
27 ：名無し募集中。。。 2011/12/24(土) 03:42:20.81 0
なぜこんなこと思い付くのかね
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東京電力よ。放射能汚染、対策税金注入、電気料値上げ、そこで、国会議員のパーティー券購入かよ！？ 東京電力よ。 あなたの企業はまともな人たちが運営しているのですかと問うてみたいですね。 ...続きを見る ブログ気持玉 2 / トラックバック 0 / コメント 0 | 2012/01/27 13:10 |
放射能汚染砕石だけでない！ 国民を守ることの出来ない官僚・政治家！ このところ、放射能に汚染された砕石が、問題になっています。報道では｢石｣となっています。 砕石は、建築工事の基礎造るときに使う生コン（レディーミクストコンクリート）の骨材として利用される粗骨材ですが、放射能に汚染されていたと言うことで、今頃、問題になっています。 いかに、この国の官僚や政治家は危機管理意識がないのか､あるいは、知っていて問題がが出たり、指摘されるまで、国民を守る意識がなくてほおっていたのかとも思ってしまいます。 ...続きを見る ブログ気持玉 / トラックバック / コメント | 2012/01/17 12:56 |
職人や下請けを泣かす、パワービルダー・ハウスメーカー？ 自民党の時代は、政治家は自分他達の利権だけを考えていて、国民のための政治と言いながら、自分たちのことしか考えていないので、民主党になれば、少しは良くなるのかと思っていたら、もっとひどくなり、国民が自分の国まで信じられなくなるような政治をし、国民をだましても平気な政治家や、官僚、御用ヒモ付き学者に鉄槌を下したい、私です。...続きを見る ブログ気持玉 2 / トラックバック 0 / コメント 0 | 2011/10/16 00:36 |
毎年、米を福島の農家から、1年分を買っていたが、今年は、セシウム汚染で、どこから？
ブログ気持玉 / トラックバック / コメント | 2011/08/08 12:13 |
放射能の高いホットスポットが、柏、松戸、流山、三郷市のエリア、ほんとにびっくりです。！！ 東京電力、福島原発事故より、約2ヶ月以上経過して、いっこうに原発が収拾がつかなくなってきており、事故当初の、いろいろな隠蔽工作が、明るみに出てきてマスコミが、いろいろ騒いでいるようです。 やはり、御用学者が、事故当初は、連日、TVに出て、メルトダウンを起こしても、何重にも囲っており、また、その容器の厚さも大変厚く頑丈に出来ていて、大丈夫だと口からデタラメを言っていたことが思い出されます。 ...続きを見る ブログ気持玉 5 / トラックバック 0 / コメント 2 | 2011/05/25 10:24 |
スイスで、福島原発の事故、いくら子供でもこのような教え方で良いの？と言われている動画。 スイスにいる長女が昨日、一時帰国で、帰ってきて、スイスでの原子力発電の事故のとらえ方が、日本の報道のされ方と、科学者や医者のとらえ方がかなり異なるので、日本との違いにこんなにも違うのかと思っています。 スイスだけで無く、ヨーロッパでは、この東京電力福島第1号原発の事故の放射能物質の拡散で、日本の製品や、日本の食文化、旅行業は、全く仕事にならないとのことです。 まず、日本の製品を置いてある店には、市民から電話で、その製品には、放射能物質の粉じんが着いているのではないか。そのようなものなぜ店頭に... ...続きを見る ブログ気持玉 / トラックバック / コメント | 2011/04/11 15:08 |
警察関係は、身内や家族に、「赤旗・日曜版」、「生協」に加入していると、不合格は、本当でした。 以前ブログで、一番下の息子が、警視庁の採用試験を受けて、最終審査で、不合格になった原因は、親が、「赤旗・日曜版」を購読していたからって、本当！というブログをアップいたしましたが、そんなことは無いと思っていた私が、無知でした。 実は、実家の義姉の弟が、警察官だったのでした。 実家に帰ったときに、このことを話題にしたところ、そんなことは、当たり前で、なぜ、試験前に相談しなかったのと怒られてしまいました。 まさか、そんなことはあるとは思っていなかったし、不合格になっると恥ずかしいのと、義姉の弟が... ...続きを見る ブログ気持玉 5 / トラックバック 0 / コメント 1 | 2011/04/07 18:54 |
田舎に震災見舞いに行って母やみんなの顔を見て安心。
ブログ気持玉 / トラックバック / コメント | 2011/04/04 12:31 |
親が「赤旗・日曜版」を購読していると、子供は警視庁の最終審査で不合格になるって、本当！ 私ごとなのですが、私の息子が、警視庁のT類の採用試験を受けて、1次、2次と進んだのですが、その後、合格通知までの、1ヶ月以上の期間があるのですが、その間に、本人の身辺調査や、両親、兄弟等の身辺調査、犯罪歴などを調査すると言うことのようです。 ...続きを見る ブログ気持玉 4 / トラックバック 0 / コメント 2 | 2011/04/02 12:21 |
難病患者の生命まで脅かす計画停電。
ブログ気持玉 / トラックバック / コメント |
